비즈니스 기회
대사체 회춘은 망막 변성을 늦출 수 있습니다
해당작용 대사체를 젊어지게 하면 간상체와 원추체의 퇴화를 예방하고 망막의 노화를 늦추며 시력을 보존할 수 있습니다.
유전자 치료는 일반적으로 심각한 시력 상실로 이어지고 전 세계적으로 150만 명의 실명을 초래하는 유전 질환인 색소성 망막염(RP)을 치료할 수 있는 최선의 희망이 될 수 있습니다.
그러나 RP는 80개 이상의 다른 유전자의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다는 큰 장애물이 있습니다. 대부분의 RP 환자를 유전자 치료로 치료하려면 연구자들은 각 유전자에 대한 치료법을 만들어야 하는데, 이는 현재의 유전자 치료 전략으로는 거의 비현실적인 작업입니다.
더 보편적인 치료법이 나올 수 있습니다. Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons의 과학자들은 CRISPR 기반 게놈 엔지니어링을 사용하여 근본적인 유전적 결함에 관계없이 RP 환자를 치료할 수 있는 잠재력을 가진 유전자 치료법을 설계하고 있습니다.
이 실험적 치료법은 아직 몇 년 더 기다려야 하지만, 대부분의 질병에 공통적으로 나타나는 눈의 빛을 감지하는 세포의 대사 오류를 바로잡습니다.
Cell Reports Medicine에 발표된 연구에서 게놈 엔지니어는 CRISPR 기반 유전자 치료법이 질병의 마우스 모델에서 약 1개월 동안 RP의 진행을 지연시킬 수 있다고 보고했으며, 이는 인간의 경우 약 10년에 해당합니다.
이 모델에는 유전적으로 구별되는 두 가지 유형의 RP가 포함되어 있어 치료법이 다양한 형태의 장애에 효과가 있음을 시사합니다. 대조적으로, FDA가 승인한 유일한 RP 유전자 치료제는 RPE65 이성질화효소를 암호화하는 유전자에 의해 질환이 발생한 미국의 수백 명의 환자에게만 적합합니다.
임상적 과제
최근 몇 년 동안 연구자들은 거의 80개에 달하는 RP 유전자 각각이 다른 방식으로 질병을 시작하지만, 시력 상실은 일반적으로 간상체(야간 시력을 담당하는 광수용체)의 에너지가 점진적으로 고갈되기 때문에 발생한다는 가설을 세웠습니다.
간상체는 해당과정(glycolysis)이라는 과정을 통해 ATP를 생성하기 위해 포도당을 분해하여 에너지를 얻습니다. 해당과정(glycolysis)을 통한 ATP 에너지 생산의 감소는 병든 간상체와 노화된 간상체 모두에서 관찰되었습니다.
"간상체의 점진적인 손실은 손상된 야간 시력과 주변 시력의 상실을 유발합니다"라고 연구의 첫 번째 저자이자 Tsang의 실험실에서 생물 의학 공학 박사 과정 학생인 Nicholas Nolan은 말합니다.
“간상체의 에너지 공급은 다른 망막 세포의 에너지 공급과 연결되어 있기 때문에 간상체가 굶주리고 퇴화하기 시작하면 원추세포(일광 색각과 시력을 담당하는 광수용체)의 굶주림과 퇴화의 물결이 일어납니다. 환자에게 이는 치명적인 주간 시력 상실에 해당합니다."
많은 경우, RP는 완전한 시력 상실로 이어집니다.
향상된 해당과정(glycolysis)은 광수용체 뉴런을 젊어지게 합니다
놀란(Nolan)과 창(Tsang)은 간상체(rods) 내에서 해당작용 대사체를 젊어지게 하면 간상체와 원추체의 퇴화를 예방하고 망막의 노화를 늦추며 시력을 보존할 수 있다고 제안했습니다. 해당작용을 강화하는 다프로두스타트와 같은 경구용 약물은 FDA 승인을 받았지만 전신에 영향을 미치고 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있습니다.
"우리의 해결책은 CRISPR 기반 유전자 요법을 사용하여 간상 세포의 해당과정 대사체를 정밀하게 젊어지게 하는 것입니다"라고 Nolan은 설명합니다.
Nolan과 Tsang의 실험적 치료법은 CRISPR 유전자 치료를 사용하여 PHD라는 유전자를 편집하여 궁극적으로 간상 해당과정을 젊어지게 하는 일련의 변화를 촉발하도록 설계되었습니다.
새로운 정밀 재프로그래밍을 만들기 위해 연구진은 CRISPR 편집 시스템의 구성 요소를 망막에 주입할 때 간상 세포에서만 유전적 페이로드를 발현하는 아데노 관련 바이러스 벡터로 패키징했습니다.
”간상체와 망막의 나머지 부분 사이의 에너지 상호 연결 때문에 간상체의 해당작용을 촉진함으로써 간상체가 충분한 에너지를 얻도록 할 뿐만 아니라 망막의 지지 구조에 영양을 공급하고 있습니다. 전반적으로, 이것은 간상체와 원추체 모두의 탄력성을 증가시킵니다"라고 Nolan은 말합니다.
다음 단계는?
제안된 유전자 치료의 다음 단계는 이러한 연구를 인간의 눈 구조와 더 유사한 눈 구조를 가진 더 큰 동물 모델에 검증하기 전에 실험실의 확립된 설치류 퇴행 모델로 작용 메커니즘을 검증하는 것입니다.
"이러한 연구는 정밀 회춘 요법의 잠재력에 대한 보다 명확한 이해를 제공하고 보다 포괄적인 안전성 평가를 수행할 수 있도록 할 것입니다."
"우리는 우리의 유전자 치료의 이득을 우리가 젊어지게 하는 glycolytic 대사체에 관하여 더 많은 것을 배우고 RP와 노화에 의해 어떻게 영향을 미치는지에 관하여 더 많은 것을 확장하는 것을 희망합니다," Tsang는 말합니다.
이상의 기사는 2024년 3월 21일 MedicalXpress에 게재된 “Revitalizing vision: Metabolome rejuvenation can slow retinal degeneration”제목의 기사 내용을 편집하여 작성하였습니다.
* 추가 정보 : CRISPR editing of anti-anemia drug target rescues independent preclinical models of retinitis pigmentosa
* 정보 출처 : https://medicalxpress.com/news/2024-03-revitalizing-vision-metabolome-rejuvenation-retinal.html